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文 | 同寫意，作者丨苗三歲，編輯丨于靖
專利一直都是藥企間博弈的主戰場。隨著MNC不少創收產品的專利到期，各家對于新療法的專利爭奪也呈現白熱化。降脂賽道的PCSK9藥物便是其中之一。
2007年，安進科學家首次披露其解析PCSK9的晶體結構，并證實PCSK9可通過與低密度脂蛋白受體的緊密結合發揮作用。這為開發新型降脂藥物打開了思路。再生元科學家開發的REGN727/SAR236553也很快披露早期臨床數據。
數年后，兩款PCSK9抑制劑相繼獲批，也由此拉開了安進與賽諾菲/再生元專利戰的序幕。值得注意的，不僅是這個案子的結果一再反轉，還有其他MNC乃至行業組織、政府的參與。
美國政府最近聯合多家藥企，對賽諾菲/再生元表示支持。隨著案件來到美國最高法院，考慮到當前僅有三款PCSK9產品獲批上市，專利問題最終的結果是否加高先行者的壁壘，抑或解放更多的市場活力，迎來PCSK9藥物市場的繁榮？
另一方面，戰火尚未蔓延到的本土市場，國內創新藥企是否能夠把握機會，實現彎道超車？
01 巨頭創新壟斷在左
近日，輝瑞、Viatris、美國政府和其他公司聯名向美國最高法院上書，其核心爭議點為安進的PCSK9抑制劑Repatha的專利壟斷問題。
雙方各執一詞。站在賽諾菲/再生元一邊的輝瑞及政府有關人員認為，賽諾菲/再生元產品Praluent和Repatha結構并不一致，創新能力必須得到保護，安進試圖淡化賦能的法律標準將扼殺所有行業的創新。
但安進并不這樣認為，雖然兩款藥物結構不同，但表位與Repatha專利保護的表位重疊，賽諾菲/再生元侵犯了其相應的專利，甚至，如果沒有這種專利的廣泛保護，專利制度激勵的將是抄襲者，而不是下一個重大突破。
在最新的一份回應中，安進提到，PCSK9專利正是創新驅動力的證明，其開創性地發現了一類降低壞膽固醇的抗體，從而預防危及生命的心臟病發作和中風。
只可惜，安進預想的天平傾斜并沒有到來。美國最高法院在其簡報中表示，無法支持安進的專利權，因為安進無法援引專利法提供的既定保護。
關于PCKS9的巨頭爭奪戰，實際上已經拉扯多年。
起初，安進率先在2014年提起訴訟，指控Praluent侵犯其Repatha三項專利權。2016年，美國法院陪審團裁定安進專利中聲稱的權利要求有效，并對Praluent實施永久禁制令，關閉在美國市場生產及銷售Praluent的大門。
不僅如此，Praluent在歐洲市場也敗下陣來。根據德國法院的裁定，Praluent侵犯了安進Repatha的專利，并要求其退出德國市場。
但賽諾菲/再生元并沒有放棄，將矛頭轉向專利本身該不該被認定的問題。2019年，這兩家藥企成功說服法官，安進Repatha兩項專利的某些權利要求是無效的。這回輪到安進一再堅持。2021年，美國聯邦上訴法院駁回安進要求推翻裁決的請求后，案子被交到美國最高法院手中。
隨著安進與賽諾菲/再生元的專利爭奪愈演愈烈，不少巨頭也牽涉其中，紛紛站邊。
1月，艾伯維、BMS等藥企選擇支持安進。爭議焦點在于上訴法院的解釋，專利描述應允許熟練的專家達到權利要求的“全部范圍”，即能在不付出大量努力的情況下制造同一創新的所有變化。但按照艾伯維的說法，這可能會“減少有效的索賠范圍，特別是在化學、制藥和生物技術領域”。
這不免令人將艾伯維慣用的“專利叢林”聯系起來。通過各種延伸專利，艾伯維成功讓修美樂排除仿制藥，獨占市場多年。而反對安進專利主張的陣營，恐怕也有各自的算盤。
認為安進這類專利損害患者和付款人利益的輝瑞、禮來等，在PCKS9領域有所布局。公開資料顯示，禮來開發的抗體藥物LY3015014處于II期臨床，而輝瑞旗下的bococizumab雖然被擱置，但此前達到多個研究終點，而相關負責人也表達了繼續在心血管和代謝性疾病領域深耕的決心。
02 十億美元藍海在右
Repatha是安進在心血管領域布局的一款創新產品，2015年獲得FDA批準。作為PCKS9的先行者之一，Repatha可謂撐起了該細分市場的大半邊天。
2021年，全球PCSK9藥物創收規模達15.5億美元，其中Repatha以11.17億美元的銷售額，獨占約72%的市場份額。到了2022年，Repatha商業表現不錯，銷售額繼續攀升，達到12.96億美元。
反觀賽諾菲/再生元的Praluent，就顯得有些后勁不足。從研發進度上，Praluent原本要落后于Repatha半截，但審批階段，賽諾菲斥資6750萬美元買了一張快速審評券，最終使得Praluent成為全球首款上市的PCSK9抑制劑。從結果看，這搶先的幾個月并沒有帶來多少機會空間。2022年財報中，Praluent收入增長了72.5%，全年銷售額達到3.76億歐元。
業內不乏有聲音認為，安進與賽諾菲/再生元的專利之爭結梁于此。兩款PCKS9抑制劑一度近身肉搏。為尋求更大的市場放量，安進2018年宣布將Repatha降價60%，隨后Praluent也跟進，但后者的銷售額迅速增長并沒有到來。
這并非PCSK9機制的無能。實際上，PCSK9抑制劑的出現，為供了降脂提供了一種全新的治療模式，因此被視作他汀類藥物之后的重磅品種。只不過，對于既有治療方案來說，PCSK9抑制劑的獲益成本太高。
當賽諾菲/再生元與安進糾纏之際，諾華試圖從其他藥物類型破局。
2021年，諾華在歐盟率先推出首款siRNA降血脂長效療法inclisiran。該藥給藥頻率比抗體更低，每年只需兩針，便能持續抑制肝臟PCSK9的合成、降低低密度脂蛋白膽固醇水平。
次年，inclisiran進入美國市場，銷售額增速迅猛。根據諾華財報顯示，僅2022年第一季度，inclisiran的收入就已超過2021全年的表現。
GlobalData預測，inclisiran憑借便利性優勢，到2027年，銷售額有望達到25億美元，超過競爭產品Repatha和Praluent，后兩者預計2027年銷售額將分別達到22億美元和7.16億美元。
除此之外，越來越多的藥企進入PCSK9賽道，相關小分子藥物、環肽和ASO也頗受研究人員青睞，預計近幾年PCSK9靶向藥市場有望迎來爆發式增長。而后續給藥方式更為便捷的口服療法，以及維持療效時間更久的CRISPR單堿基編輯技術等成功開發，均有可能會帶來PCSK9格局的改變。
03 國內藥企快步緊跟
近十年來，中國高膽固醇血癥患病率激增，預期2030年將達到1.1億人。這無疑是PCSK9藥物的廣闊市場之一。
Repatha與Praluent已先行進入中國，去年11月inclisiran也在華申報，進一步刺激了本土創新的發展，不少藥企投入PCSK9新藥如火如荼的研發當中。2022年，我國PCSK9抑制劑領域迎來井噴。
信達生物率先沖刺。去年6月，信達生物的托萊西單抗NDA獲受理。該藥是一款PCSK9單抗抑制劑，探索和優化了長間隔給藥的治療方案。
其他藥企，諸如恒瑞醫藥、康方生物、君實生物產品均處于III期臨床研究階段。
其中，君實生物重組人源化抗PCSK9單抗昂戈瑞西單抗，是首款獲得CDE臨床批件的PCSK9單抗。根據已完成的I期和II期臨床研究結果，該藥安全性和耐受性良好，而且降脂療效顯著。
君實生物正在更廣泛的患者人群中（包括非家族性及雜合子型家族性高膽固醇血癥）、純合子型家族性高膽固醇血癥（罕見病）開展昂戈瑞西單抗的III期臨床研究。君實生物計劃在2024-2025年推動該產品上市。
而恒瑞醫藥開發的抗PCSK9單抗SHR-1209皮下注射劑，以及康方生物與東瑞制藥共同開發的創新PCSK9單抗Ebronucimab也均觀察到明顯療效。
至于其他細分類型，僅少數有關PCSK9的小分子療法和核酸療法在研。
布局小分子PCSK9抑制劑的有西威埃醫藥的口服CVI-LM001、天廣實生物的MIL86，均處在II期臨床階段。
2022年，瑞博生物RBD7022注射液獲NMPA批準，在中國開展首次人體臨床試驗。不同于小分子和抗體降脂藥物，RBD7022是一種靶向肝細胞表達的PCSK9 mRNA，通過RNAi機制抑制PCSK9的表達，達到降低血脂的目的。
參考資料：
1.Big Pharma divided? Pfizer, AZ, Lilly and more support Sanofi in high-profile Amgen patent fight；fiercepharma2.US?government, Pfizer and others side with Sanofi and Regeneron in Supreme Court patent case；endpts3.洞見研報、國盛證券研究所4.炙手可熱的降脂新星：PCSK9抑制劑；同寫意Biotech5.各官網
